动物福利会受健康特别是免疫功能和炎症的影响续完-北斗农科

动物福利会受健康特别是免疫功能和炎症的影响-续完

文/朱塞佩·贝托尼翻译/靳文广

中图分类号：S815 文献标志码：C

5.2.3 营养与健康(福利)：炎症反应

根据之前关于营养不良与动物健康福利受损之间关系的讨论，我们需要特别注意让动物在粗放型或集约化生产系统中获得适宜的营养，其目的显而易见的是：

○可避免发生消化紊乱和/或疾病(因此引发炎症)；

○ 在出现上述现象时可减少炎症反应。

第一个方面只需要很少的几个实用参考；否则，炎症反应及其与营养的关系值得进一步研究。为了在粗放型生产系统中让动物获得适宜的营养，除了选用遗传上合适的动物品种和品系以及适当的土地和载畜率管理以外，可实现的主要方法是使用添加剂，以防止动物出现蛋白质(利用尿素，如让猪舔食糖蜜尿素砖)和矿物质[即常量元素(镁和磷)和微量元素(钴、铜、碘、硒、锌)]的严重缺乏。另一个可行的方法是减少或避免毒素，特别是有毒杂草中的毒素和产生霉菌毒素的霉菌。

在集约化生产系统中，特别是高产奶牛生产系统，我们必须妥善控制以下两种主要状况(这两种状况均与产犊有关)：

○在产犊前至分娩，我们要确保母牛有(相对较高的)恒定的干物质摄入量(Dry Matter Intake，DMI)，并使母牛在产犊前后发生代谢病和传染病(例如胎盘滞留、乳热症、皱胃异位、乳腺炎、跛行)的风险最小化。虽然我们还需要对这方面进行进一步的研究，但是防止母牛超重似乎很重要。对比Drackley最新的建议和跟我们研究所(Bertoni和Trevisi，1997)制定的饲喂规则发现，妊娠最后40 d～50 d给奶牛提供的日粮必须是能量、Ca和P含量“低”，但纤维含量高。只有在妊娠的最后几天才能添加更多的可发酵碳水化合物。

○产犊后，我们要确保母牛的DMI(和能量蛋白质摄入量)快速增加，但请记住母牛的体况出现一定程度的损失是不可避免的。因此，我们必须避免母牛出现酮症(能量摄入不足)和酸中毒(可发酵能量摄入过量)的反向风险，同时还要特别注意预防疾病，优化肠道-肝脏功能以及免疫系统的活性。

特别是就总混合日粮(Total Mixed Rations，TMR)而言，高产奶牛需要含有高能量和高蛋白质，但对瘤胃和肠道细菌安全的日粮。此外，我们也需要给母牛提供合适数量和类型的瘤胃(和肠)缓冲液以避免其酸中毒，进而减少发生消化道疾病的风险，以及这些疾病可能会带来的严重后果。

值得注意的是，在母牛产犊前后，要实现上述目标，即良好的健康和福利，饲喂以及动物管理的其他方面(被Drackley等称为“亚临床应激源”，2005)也是要考虑的重要事项。因此，非饲喂的方法不仅可以保证很好的卫生，而且还有预防(疫苗、抗寄生虫治疗、干乳期良好的乳腺炎治疗、足部护理等)以及减少难产(例如使用能够生产小型犊牛的公牛)和避免产犊时出现应激等作用。从营养角度来看，这不仅意味着通过供应适宜的营养来最大限度地提高母牛的免疫力，而且还能预防产犊期间较频繁发生的代谢性疾病和消化性疾病(乳热症、胎盘滞留、瘤胃酸中毒等)(Trevisi等，2011a)。

● 炎症反应及其后果

炎症是由有害刺激和条件(如感染和组织损伤)引起的一种适应性反应(Medzhitov，2008)。它由能够产生促炎细胞因子的免疫系统细胞(主要是巨噬细胞)启动，从而激活类花生酸类物质的释放。诱发强烈免疫应答通常需要炎症反应：如果存在炎症反应，机体会汇集更多的吞噬细胞，并对入侵者产生特异性免疫应答(Goddeeris，2010)。由于炎症反应本身会引发健康问题，因而也会引发痛苦(低福利)，因此它值得我们对营养方面给予特别的关注。事实上，炎症级联反应并不总是由“病原体”引发的，它可以从任何的组织损伤开始，并且也可以是：营养性原因，维生素和矿物质缺乏及其病理后果；使活性氧代谢物(Reactive Oxygen Metabolites，ROM)升高的促氧化状况；与脂多糖或细菌移位相关的消化紊乱；或饲料中的毒素，如霉菌毒素。最近，有研究发现，能量过量(能量本身就是引发动物肥胖的原因)也可以纳入危险性的营养因素中；它的确能够引发“轻度的全身性炎症，称为与肥胖和慢性疾病有关的代谢性炎症(指代谢引发的炎症)”(Egger和Dixon，2009)。这个危险因素已经在人类和动物实验中得到了明确的证明，并且最近有人建议在产犊前给饲喂高能量日粮的母牛创造一个类似的环境(Janovick Guretzky等，2007；Janovick和Drackley，2010)。

除了由常见疾病——传染性或代谢性疾病(Grimble，1998)——引发的上述炎症外，炎症机制本身也非常有意义，因为它是动物机体自我触发的(Bertoni等，2015)，并会损害宿主。例如，作为炎症反应的一部分，所产生的氧化分子可能会损害仍然健康的组织。许多传染性疾病和病症的发病率和死亡率与促炎细胞因子的过量产生有关。这种情况可能会发生，因为炎症过程的急性阶段通常能够康复，并在几天内恢复正常的功能。然而，如果该反应不正常，该过程可能发展成慢性轻度炎症，这可能会引发不同的疾病(Medzhitov，2008；Wärnberg等，2010)。

所有上述不可控炎症的不良后果表明动物机体需要一种机制来减少其副作用。事实上，动物机体已经有许多自然存在的保护系统，以此来限制免疫系统的炎症活性(Grimble，1998)。这些活性包括增加已知具有免疫抑制作用的糖皮质激素水平，但是它们也显示出对核因子-κB(Nuclear Factor-kappa B，NF-kB；一种负责促炎基因表达的核因子)的抗激活作用(Barnes 1997)。另一种保护系统是产生对白细胞介素-1(Interleukin-1，IL-1)和肿瘤坏死因子α(Tumour Necrosis Factor alpha，TNFα)作用的天然拮抗剂(像抗炎细胞因子，如IL-10和TGFβ)，从而减少急性期反应。其能够降低ROM浓度的抗氧化防御构件的增加，还会阻止NF-kB释放，因此能够抑制促炎细胞因子的产生(Rimbach等，2002)。此外，其他重要的内在抗炎系统可能是如Elsasser等(2006)所述的肾上腺髓质素以及Ouchi和Walsh(2007)所述的脂联素。

● 营养和炎症

如果炎症现象可以部分独立于常见疾病，更重要的是，在同一种“疾病”中可以有不同的路径，那么，正如Uauy(2007)指出的那样，这意味着主要针对“感染”的免疫功能可以部分地与炎症反应区分开。而且，这可能是营养方面一种合理的具体方法：

○避免发生炎症，因为适宜的营养可以保证组织的完整性，减少代谢疾病，且不受感染的影响；

○减少炎症过程的水平(和长短)，尽量减少其负面影响。

第一个方面本身是显而易见的，我们只是提到多种营养物质具有免疫调节功能(Suchner等，2000)，这有助于减少病原体的感染和寄生虫的寄生。其中一些是常量营养物质，如氨基酸(谷氨酰胺、精氨酸、半胱氨酸、支链氨基酸和牛磺酸)、核苷酸和脂类(单不饱和脂肪酸和多不饱和脂肪酸)，但也必须包括能量和蛋白质(Uauy，2007)。其他微量营养物质有维生素(维生素A、维生素D、维生素E和维生素C)以及微量元素(铁、锌和硒)(Maggini等，2007)，它们各自在血浆中的载体蛋白——视黄醇结合蛋白(Retinol-Binding Protein，RBP)、转铁蛋白、血浆铜蓝蛋白、白蛋白等也是很重要(Uauy，2007)。而且，Moore等(2006)在人类上的试验表明，产前或产后早期的营养缺乏可能会打乱免疫系统的发育。这证实了Koutsos和Klasing(2001)对家畜的建议：胚胎发育过程中的营养物质缺乏或过量可能会影响动物的免疫力，并可能会导致动物对疾病的易感性增加。

尽管如此，我们的主要兴趣并不限于改善免疫细胞的功能，实际上这是良好营养的目标，而且也包括在发生炎症时减少炎症反应。事实上，后一种可能性在畜牧业中并不为人们所知，而且几乎没有被人们利用过。用营养工具来控制炎症的尝试并不是一种新的方法(Grimble，1992)。然而，在过去几年中，大量增加的有关有益营养物质及其作用机制的知识证明更加坚定了应用这一策略的正确性(图3)。

正如由动物生命早期的新科学表观遗传学所反映的那样，基因与环境(营养)之间的相互作用也可能很重要。这种相互作用表明一些基因(以及在某些特定细胞中)可能暂时性或长时间被DNA的甲基化或翻译后的组蛋白变化所抑制。例如，特别令人感兴趣的是，雌性大鼠在怀孕期间喂给蛋白质受限制的日粮，其所产的子代大鼠会出现肝脏中的过氧化物酶体增生物激活受体α(Peroxisome Proliferator-Activated Receptor alfa，PPARα)表达降低的情况(Burdge等，2007)。然而，PPARα被认为可以引发奶牛的脂类代谢和酮病(Drackley，1999)，但也能引发抗炎现象(Moraes等，2006)。当与其配体多不饱和脂肪酸(Polyunsaturated Fatty Acids，PUFA)有关时，PPARα可以抑制NF-kB的释放(Rimbach等，2002)，从而抑制促炎基因的表达。

人们推荐的，能够减轻人类炎症反应的第一批营养物质是ω-3 PUFA和抗氧化剂(维生素C、维生素E、β-胡萝卜素、聚苯乙烯、硒，等等)。除了通过二十碳五烯酸(Eicosapentaenoic Acid，EPA)与花生四烯酸(Simopoulos，2002)的竞争来减少促炎类花生酸的释放外，ω-3 PUFA似乎能够调节多种会影响某些影响炎症基因表达的核转录因子(PPARα、NF-kB、固醇调节元素1和PUFA调节元件；Carpentier，2001)。其他PUFA和共轭亚油酸(Conjugated Linoleic Acid，CLA)也被归入抗炎营养物质中(Williams，2000)；实际上它们是PPARα的配体，因此正如Ringseis和Eder(2009)所证明的通过抑制NF-kB而起作用。我们研究所围绕围产期奶牛所进行的一些初步试验的结果似乎在畜牧业也很有应用前途(Trevisi等，2008，2011b；Bertoni等，2012)。

作为能够有效抑制炎症的营养物质，抗氧化剂的重要性不言而喻，因为ROM可以从其抑制单位(Inhibitor-kB)中释放NF-kB——一种促炎基因表达的核激活因子(Rimbach等，2002)。人们都了解维生素E、维生素C和胡萝卜素的作用，但硒也被包括在这种机制中(McKenzie等，2002)。Bernabucci等(2005)强调了ROM及其与营养之间关系的重要性：体况过肥的母牛往往会在产犊时具有更多的氧化应激，因此(见上文)TNFα释放增多，这意味着机体有更多的炎症，如O'Boyle等(2006)所证实的，这又导致了ROM再次释放。因此，高水平的ROM是引发炎症的一个原因(但它们也可能是炎症造成的后果；Bertoni和Trevisi，2013)，这可能提出了一种利用抗氧化酶来降低炎症状态以及围产期母牛的某些疾病(其随后会发生炎症)发病率的尝试(Aitken等，2009)。

然而，这可能会引发一些误解，因为氧化应激本来就是泌乳早期活性代谢过程的结果，同时炎症将会在之后发生。因此，Wullepit等(2009)在哺乳早期的小母牛上发现的结果非常有趣：没有明确的迹象表明，这种较高的产奶量会改变母牛的血浆氧化状态，提高小母牛对氧化应激的敏感性。事实上，这并不完全排除氧化应激可能会发生并因此会引起一定的炎症损伤的可能性(Conner和Grisham，1996)。尽管如此，母牛在产犊期间频繁发生炎症(Bertoni等，2008)表明这些最先发生，并且抗炎作用在预防某些氧化应激上非常重要。

其他抗炎营养物质包括一些氨基酸，即谷氨酰胺，它可以改善动物的肠道屏障功能(Calder和Newsholme，2002)。含硫氨基酸(谷胱甘肽来源)参与了抗氧化系统，因此它们也被认为具有抗炎作用(Grimble，2002)。最近，维生素D3的活性态被认为是由辅助性T1(Helper T1 cell，Th1)细胞产生的促炎细胞因子的一个负调节因子，有利于Th2产生抗炎细胞因子(Flores，2005；Hewison，2012)。

然而，除了抗炎作用之外，营养介入的一种新方法可能会促进炎症消退(Serhan等，2008)。所涉及的分子会提供有效的信号，其会选择性地阻止嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞浸润(具有抗炎作用)，并且刺激单核细胞的非炎性汇集(其在没有促炎介质释放的情况下发生)。同时，这些分子会激活巨噬细胞对微生物和凋亡的嗜中性粒细胞的吞噬作用，以及从发炎部位通过淋巴管系统增加吞噬细胞的排出；此外，它们会刺激参与抗菌防御分子的表达。这可以认为是所谓的促消退现象，对于恢复体内平衡是前驱性的，并且营养物质与促消退介质的前体有关：用于脂氧素的花生四烯酸和用于保护素和消退素的EPA/二十二碳六烯酸(Docosahexaenoic Acid，DHA)。此外，它们的合成可以通过水杨酸加强(Calder，2008；Serhan等，2008)；不幸的是，我们研究所旨在刺激促消退介质合成的一些初步研究在奶牛上未获成功。

总之，炎症是一个极昂贵的生理过程(除了营养素损失外，还会损害动物的健康和福利)，这意味着天然的反调节机制可以调节它(糖皮质激素、一些细胞因子、抗氧化系统等)。尽管如此，还有一种能够联想到遗传背景和改进可能性的强烈的个体差异；此外，还存在一些在表观遗传学上能够修饰促炎基因表达或能减缓促炎细胞因子释放、或促进炎症消退的重要营养因素(ω-3 PUFA和CLA PUFA以及抗氧化剂都具有重大意义，但不是唯一的)。因此，如Calder(2008)所提出的那样，即使还需要进一步的研究，但培育出拥有不同炎性表型的动物(如对炎症刺激有不同的反应)有可能会成为现实(图3)。这可能会减少动物不适的风险，从而会对它们的福利和生产效率产生积极的影响。

5.3 结论

毫无疑问，动物的福利与其健康状况密切相关，因为此类问题除了感觉糟糕外还会引起疼痛和痛苦：所有的状况都以低福利为特征。同时，营养对通过几种不同机制获得的良好健康是一个非常重要的促进因子：

(1)正确的营养对于确保动物拥有可抗击细菌、病毒、真菌和寄生虫(组织完整性和免疫细胞活性)侵害的高水平机体防御系统是至关重要的；

(2)避免营养物质缺乏和过量，这可导致组织损伤或代谢紊乱，从而引发健康问题；

(3)利用安全饲料和饲喂技术，尽量减少有毒化合物的摄入(或通过胃肠道的共生微生物产生)：所有这些都会引起多种类型的健康问题。

然而，人们越来越多地认识到，较低的炎症状态是改善健康状况的重要组成部分。事实上，它们在免疫反应中是必不可少的，但也可能会带来危险(组织损伤、能量和营养浪费、引发痛苦和疼痛等)，因此相比它们的有益作用会带来更多的负面影响(代谢性炎症、慢性炎症、自身免疫性疾病等)。

因此，健康状况非常重要，不仅可以避免出现炎症(即预防任何种类的疾病、外伤、组织损伤、氧化应激等)，而且可以减少和尽可能减轻所发生的炎症。此外，在这方面，营养具有重要作用，因为多种营养物质(脂肪酸、氨基酸、微量营养物质)对炎症具有直接或间接(抗氧化)的作用。通过探索营养免疫调节的基本机制，实现营养资源的最佳利用，从而显著提高动物机体的抗病性和抵御能力(包括“合理”的炎症反应)。合理地利用营养物质和PSM免疫调节作用的好处还包括开发出人类定制营养方案，并能使品种/基因型与畜禽合适的营养环境相匹配以获得健康和免疫力。